磷酸哌喹片的药理毒理

1. 磷酸哌喹片的药理毒理

哌喹影响伯氏疟原虫红内期裂殖体的超微结构，主要能使滋养体食物泡膜和线粒体肿胀。疟色素形态变异，多呈长梭形。线粒体及食泡腔内出现螺纹膜。这些变化呈进行性加重。其作用方式可能通过影响膜上有关酶系而改变膜的功能。线粒体肿胀等变化导致其生理功能的破坏。线粒体数量增多及其腔出现较多层膜小体，则可能是结构遭到损伤后的一种代偿反应。

2. 氯解磷定的药理毒理

该品系胯类化合物，其季铵基团能趋向与有机磷杀虫剂结合的已失去活力的磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位，它的亲核性基团可直接与胆碱酯酶的磷酸化基团结合而后共同脱离胆碱酯酶，使胆碱酯酶恢复原态，重新呈现活力，被有机磷杀虫剂抑制超过36小时已“老化”的胆碱酯酶的复活作用效果甚差。对慢性有机磷杀虫药中毒抑制的胆碱酯酶无复活作用。该品对有机磷杀虫剂引起的烟碱样症状作用明显，而对毒蔁碱样症状作用较弱，对中枢神经系统症状作用不明显。该品胯含量为79.5%，而碘解磷定仅51.9%；故该品1g的药效相当于碘解磷定1.5g。该品水溶性（640mg/ml,25℃），稳定性好，局部吸收完全，可供肌内注射。报告43 例有机磷杀虫剂中毒患者，血胆碱酯酶平均活力为正常值的50%左右。肌内注射该品0.5～ 1g后，临床中毒症状大都在30分钟～1小时内消失，血胆碱酯酶活力恢复到正常值的70%以上。

3. 硫酸羟氯喹片的药理毒理

羟氯喹确切的作用机制尚不完全清楚，可能包括与琉基的相互作用、干扰酶的活性（包括磷酸脂酶、NADH-细胞色素C还原酶、胆碱 酯酶、蛋白酶和水解酶）、和DNA结合、稳定溶酶体膜、抑制前列腺素的形成、抑制多形核细胞的趋化作用和吞噬细胞的作用、干扰单核细胞白介素1的形成和抑制中性粒细胞超氧化物的释放。

4. 氯解磷定的药理作用

为胆碱酯酶复活剂。有机磷农药等进入机体后与胆碱酯酶结合，形成磷酰化胆碱酯酶，使其丧失水解乙酰胆碱的作用，因而导致乙酰胆碱蓄积，发生中毒症状。该品能与磷酰化胆碱酯酶作用，游离出胆碱酯酶，恢复其水解乙酰胆碱的作用。此外也可与有机磷酸酯类直接结合，形成无毒物自尿排出。大剂量并可通过血脑屏障，进入脑组织，一般早期用药效果较好，对慢性中毒则无效。

5. 氯喹的药理作用

经氯奎作用，疟原虫的核碎裂，细胞浆出现空泡，疟色素聚成团块。已经知道喹并不能直接杀死疟原虫，但能干扰它的繁殖。本品与核蛋白有较强的结合力，通过喹啉环上带负电的7-氯基与DNA的鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，由于核酸的合成减少，而干扰疟原虫的繁殖。用同位素标记氯喹的实验证明，受感染的红细胞能使氯喹大量积聚其内，原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。氯喹浓集的量与食物泡内的pH有关，食物内的pH为酸性（分解血红蛋白最适pH为4），可导致碱性药物氯喹的浓集，该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子，因此更提高了食物泡内的pH值，使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失，疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酶缺乏，并引起核糖核酸崩解，此外，氯喹还能干扰脂肪酸进入磷酯，控制谷氨酸脱氢酶己糖激酶等。近年来有人认为氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成分是铁原卟啉Ⅸ(FP)，可以损害红细胞，并与氯喹形成复合物来介导氯喹的化疗作用。推测原虫体内具有一种或多种受体，即“FP结合物”，可能是一种白蛋白，可与FP结合，形成无毒性的复合物，使原虫生物膜免受FP的损害。氯喹的作用机理可能是将“FP结合物”与FP分开，并形成有毒性氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用。由于受体改变，使氯喹失去应有的作用，这可能是疟原虫对氯喹产生抗药性的原因之一。氯喹主要作用于红内期裂殖体，经48～72小时，血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效，故不能根治间日疟。恶性疟则可根治。氯喹对红前期无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用。

6. 吡喹酮的药理毒理

本品对血吸虫、绦虫、囊虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫均有效。对虫体可起两种主要药理作用：（1）虫体肌肉发生强直性收缩而产生痉挛性麻痹。血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅20秒钟虫体张力即增高，药浓度达1mg/L以上时，虫体瞬即强烈挛缩。虫体肌肉收缩可能与吡喹酮增加虫体细胞膜的通透性，使细胞内钙离子丧失有关。（2）虫体皮层损害与宿主免疫功能参与：吡喹酮对虫体皮层有迅速而明显的损伤作用，引起合胞体外皮肿胀，出现空泡，形成大疱，突出体表，最终表皮糜烂溃破，分泌体几乎全部消失，环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内，服药后15分钟即可见虫体外皮空泡变性。皮层破坏后，影响虫体吸收与排泄功能，更重要的是其体表抗原暴露，从而易遭受宿主的免疫攻击，大量嗜酸粒细胞附着皮损处并侵入，促使虫体死亡。此外，吡喹酮还能引起继发性变化，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致使葡萄糖的摄取受抑制，内源性糖原耗竭。吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。

7. 硫酸羟氯喹的药理毒理

本品为4-氨基喹啉类用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的药物。其作用机理尚不清楚，目前认为有可能与其免疫抑制与抗炎作用有关。

8. 氯膦酸二钠胶囊的药理毒理

药效学特性氯膦酸盐化学上被定义为二磷酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二磷酸盐对矿化组织，如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石，延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体，并减慢其分解。但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸二钠抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。在卵巢切除的大鼠，3 mg/kg的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨吸收。药理剂量的氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐的药理作用已经不同的骨质疏松临床前动物实验模型证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而，抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度，减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨重吸收剂量的氯膦酸盐，未发现会对人体正常的骨矿化产生影响。已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中，发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。 临床前安全性●急性毒性 单剂量研究中，口服给药后，小鼠和大鼠的LD50分别为]3600 mg/kg 和2200 mg/kg。在小鼠和大鼠，急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小型猪，240 mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性。●全身耐受性 进行了大鼠和小型猪为期2周至12个月不等的多剂量毒理学研究。大鼠口服100-480 mg/kg。小型猪每天口服80 mg/kg，未发现与药物有关的死亡。毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官（括号内是观察到的变化） ：骨骼（与氯膦酸盐药理作用有关的硬化）、胃肠道（刺激）、血液（淋巴细胞减少、对止血的影响）、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。●生殖毒性 动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。●潜在的遗传毒性和致癌性氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。